Darmmikroben und die Übertragung von Verhalten zwischen Generationen 

Mikroben und das Rätsel der Vererbung

Wie Eigenschaften von einer Generation auf die nächste übertragen werden, ist eine der grundlegenden Fragen der Biologie. Seit langem wurde Vererbung fast ausschließlich auf der genetischen Ebene verstanden. DNA, die von Eltern an Nachkommen weitergegeben wird, gilt als primärer Faktor für Physiologie, Verhalten und Krankheitsrisiko. Doch Lebewesen sind keine autonomen genetischen Einheiten, sondern komplexe biologische Systeme, deren Entwicklung und Funktion auf langjährigen, stabilen Beziehungen zu komplexen Mikroben-Gemeinschaften beruhen. Ob diese mikrobiellen Partner ebenfalls an der Übertragung von Merkmalen beteiligt sein können, bleibt eine offene und hochrelevante Frage.

Identifikation eines Darmmikrobiom abhängigen Verhaltensmerkmals

Wir stellten uns die zentrale Frage: Können Darmbakterien wie Gene wirken [1]? Um diese Frage experimentell zu beantworten, mussten wir zuerst ein definiertes, robustes Verhaltensmerkmal, das stark vom Darmmikrobiom beeinflusst wird, identifizieren. Dazu nutzten wir Wildmauslinien aus zwei geografisch unterschiedlichen Regionen, Saratoga Springs (New York) und Manaus (Brasilien), die sich in ihrem Aktivitätsverhalten reproduzierbar unterscheiden.

Wenn wir die Darmmikrobiome dieser Mäuse in genetisch identische, keimfreie Empfängermauslinien übertrugen, übernahmen die Empfänger charakteristische Merkmale ihrer Spender. Obwohl mehrere physiologische Eigenschaften beeinflusst wurden, war der stärkste und zuverlässigste Effekt bei der Beweglichkeit zu beobachten. Die Empfängermäuse zeigten genau das Verhaltensmuster ihrer Mikrobiom-Spender. Dies ist ein deutliches Anzeichen dafür, dass dieses Merkmal durch die Zusammensetzung des Darmmikrobioms direkt gesteuert wird.

Verhalten über die Mikrobiom-Übertragung gezielt verändern

Nachdem wir ein Mikrobiom abhängiges Verhaltensmerkmal identifizieren konnten, fragten wir uns: Kann dieses Verhalten über mehrere Generationen hinweg durch die Mikrobiom-Übertragung verändert werden, ohne dass sich die Gene des Wirts verändern? Um dies zu testen, entwickelten wir ein einseitiges Selektionsexperiment zwischen Wirt und Mikrobiom. Genetisch identische, keimfreie Mäuse wurden unter sterilen Bedingungen gezüchtet. Jeden Monat wurden eine Gruppe von 8-Wochen alten, keimfreien Männchen mit dem gleichen Ausgangsmikrobiom besiedelt und danach in zwei Linien aufgeteilt. In der Selektionslinie wurden die Mikrobiome ausschließlich von den wenig aktiven Tieren an die nächste Generation weitergegeben. In der Kontrollgruppe erfolgte die Übertragung zufällig. Dieses Verfahren wurde vier Runden lang wiederholt. Im Laufe der Zeit nahmen die jeweiligen Aktivitätslevel in der Selektionslinie deutlich ab, während sie in der Kontrollgruppe stabil blieben. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich Verhaltensmerkmale nur durch gezielte Auswahl des Mikrobioms und ohne genetische Veränderung des Wirts über mehrere Generationen hinweg gezielt verändern lassen.

Wie Mikroben das Verhalten beeinflussen: Der molekulare Mechanismus

Um zu verstehen, wie die Selektion auf das Merkmal „Verhalten“ die Mikrobiom-Zusammensetzung nachhaltig beeinflusst hat, analysierten wir die Veränderungen im Mikrobiom und im Stoffwechsel der Wirtsmäuse. Geringere Aktivitätslevel gingen mit der Zunahme der Bakteriengattung Lactobacillus einher und die Häufigkeit von Lactobacillus korrelierte negativ mit der Bewegungsaktivität der Mäuse. Dies ist besonders bemerkenswert, da Lactobacillus Arten für ihre Rolle im Tryptophan Stoffwechsel und die Produktion von Indol-abgeleiteten Metaboliten bekannt sind. Übereinstimmend damit, wiesen Mäuse aus der Selektionslinie mit geringem Aktivitätslevel einen erhöhten Blutspiegel des Mikrobiom Metaboliten Indolacetyllaktat (ILA) auf.

Diese Beobachtungen legen ein einfaches Modell nahe. Die Anreicherung von Lactobacillus erhöht die ILA-Produktion, die wiederum das Verhalten des Wirts beeinflusst. Zwei unserer Experimente bestätigten dieses Modell. Einerseits war die Besiedlung mit einem einzigen Stamm, Lactobacillus johnsonii, ausreichend, um die Aktivitätslevel zu verringern. Ebenso verursachte die direkte Gabe von ILA in den Dünndarm das gleiche Verhaltensmuster. Zusammengenommen zeigen diese Experimente, dass ein mikrobiell erzeugter Metabolit das Wirtsverhalten kausal beeinflussen kann.

Folgen für Evolution und Anpassung

Diese Ergebnisse liefern experimentelle Beweise für einen auf das Mikrobiom basierten Vererbungsmodus bei Säugetieren. Im Gegensatz zur genetischen Vererbung, die über Generationen hinweg in evolutionären Zeiträumen abläuft, ist die Übertragung durch das Mikrobiom flexibel und reaktionsfähig. Die auf ein Wirtsmerkmal wirkende Selektion kann auf das Mikrobiom zurückwirken und vererbbare phänotypische Veränderungen hervorrufen, ohne dass das Wirtsgenom verändert wird. Diese Form der durch das Mikrobiom vermittelten adaptiven Plastizität bietet einen Mechanismus, mit dem sich Tiere schneller an eine sich verändernde Umwelt anpassen können, als es die genetische Evolution allein erlauben würde.

Zusammengenommen verändert und erweitert unsere Studie unsere Vorstellung von den Aufgaben des Mikrobioms. Das Mikrobiom verändert nicht nur seine Umwelt, sondern ist ein aktiver Teilnehmer in ökologischen und evolutionären Prozessen. Gleichzeitig schafft unsere Studie auch einen konzeptionellen Rahmen für Mikrobiom Engineering und zeigt, dass es prinzipiell möglich ist, Wirtseigenschaften durch die Selektion von Mikrobengemeinschaften und nicht nur durch deren Genome zu beeinflussen. Unsere Ergebnisse stellen konventionelle Grenzen zwischen Genetik, Umwelt und Vererbung in Frage und unterstreichen die Notwendigkeit, mikrobielle Partnerschaften als integrale Bestandteile der Evolution von Tieren zu betrachten.

Literaturhinweise